Sindrom vena cava superior disebabkan oleh adanya tekanan, infiltrasi, ataupun trombosis pada vena cava superior yang mengalirkan darah ke atrium kanan. Dinding vena cava superior tipis sehingga mudah ditekan. Bila dindingnya sebagian atau seluruhnya tertekan, akan terjadi sirkulasi kolateral. Kolateral terpenting adalah melalui vena azygos, yang lainnya adalah vena mamaria interna, vena torakalis lateral, vena paraspinalis, dan esofagus. Efek sumbatan karena penekanan atau infiltrasi terhadap vena kava superior oleh massa di bagian superior mediastinum mengakibatkan gejala klinis yang khas berupa pelebaran vena-vena kolateral tersebut, serta gangguan penglihatan dan penurunan kesadaran. Penekanan ke arah esofagus dan trakea mengakibatkan sulit menelan dan gangguan bernapas. Kegawatan pada sindrom vena kava superior bila ada gangguan saluran napas, kardiovaskular, atau peningkatan tekanan intrakranial yang signifikan sehingga memerlukan penanganan segera. Penyebab terbanyak sindrom vena kava superior adalah kanker paru (52-81%) dan limfoma (2-20%).